Desde hace varios años, la medicina puede tratar eficazmente algunos tipos de cáncer mediante la llamada inmunoterapia: utiliza las capacidades del sistema de defensa humano para combatir las células enemigas. Sin embargo, esto no siempre funciona. Esto se debe en parte a El cáncer puede «reprogramar» los macrófagos (células del sistema inmunológico – ed.) de una manera que favorezca su crecimiento en lugar de combatir el tumor. — Ayudan a la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor, gracias a los cuales recibe su parte de nutrientes.
Además, esta “reprogramación” suprime la inflamación, que es un mensaje al cuerpo de que algo anda mal y que el tumor podría ser peligroso.
Pero recientemente, los científicos israelíes pudieron observar por primera vez este proceso de «reprogramación». Su nuevo método permite examinar las interacciones entre las células inmunitarias y el tejido canceroso. Los investigadores esperan que esto ayude a mejorar los tratamientos actuales y desarrollar otros nuevos.
En lugar de fotografías, una película
Hasta el 50 por ciento de la masa tumoral está formada por macrófagos reprogramados, dice Daniel Kirshenbaum del Instituto Weizmann en Rehovot, Israel. [fagocyty to komórki, które pożerają — i w ten sposób neutralizują — toksyny i bakterie, a więc zagrożenia dla organizmu; do tej grupy należą też makrofagi – red.]. – La inmunoterapia sólo es eficaz cuando estos macrófagos que sostienen el tumor y otras células inmunes inactivas son estimulados y convertidos para combatir el tumor – explica el investigador.
En 2011, se aprobó el primer fármaco para romper los bloqueos del sistema inmunológico asociados con el cáncer. Desde entonces, ipilimumab se ha utilizado para tratar el melanoma maligno. Un fármaco similar, nivolumab, está disponible desde 2015 para tratar el cáncer de pulmón avanzado. Sin embargo, existe un problema: las inmunoterapias no funcionan en todos los pacientes y no está del todo claro cuáles son los motivos.
«Los procesos celulares que ocurren en el cáncer son muy complejos», explica Kirshenbaum. – Allí se activan y desactivan diferentes genes. La situación puede desarrollarse de varias maneras. El investigador añade que estas dinámicas en una determinada etapa de la enfermedad determinan si el fármaco es eficaz o no.
Al desarrollar la inmunoterapia, los médicos toman muestras de tejido del tumor. Luego analizan su estado de activación. – Pero estas son siempre sólo instantáneas. Para desarrollar fármacos ideales, será importante comprender la dinámica, es decir, la cronología de los acontecimientos, afirma Kirshenbaum.
Su equipo escribió recientemente en la revista científica Cell que por primera vez pudieron registrar los procesos dinámicos que ocurren en un tumor. Lo que abre horizontes para desarrollar inmunoterapias más efectivas. Los científicos eligieron ratones para su trabajo experimental Glioblastoma – Un tumor cerebral de difícil tratamiento y de rápido crecimiento.
Los tumores malignos en el cerebro plantean un desafío especial porque el sistema inmunológico no puede llegar a este órgano debido a la barrera hematoencefálica. Utilizando un nuevo método que desarrollaron (llamado “Zman-seq”), los investigadores pudieron demostrar la existencia de células NK. [tzw. «urodzeni zabójcy» — jedna z podstawowych grup limfocytów, czyli komórek układu odpornościowego — red.] Las células cercanas al tumor perdieron su capacidad de combatir las células cancerosas después de sólo 24 horas. Hasta ahora no se sabía que esto está sucediendo tan rápido.
«Zaman» es la palabra hebrea para «tiempo» y la abreviatura «seq» significa secuencia. Esto ya se ha hecho: determinar qué genes están activos o inactivos en diferentes células. «La novedad es que ahora también podemos ver cómo cambia la actividad genética con el tiempo», explica Kirshenbaum.
Los pigmentos actúan como marcadores del tiempo.
Y de eso se trata: a ratones con tumores cerebrales se les inyecta en la sangre un tinte fluorescente -digamos rojo- que, gracias a su estructura, puede unirse a las células del sistema inmunológico. Esto significa que las células asesinas naturales producidas en la médula ósea también se tiñen de rojo. Varios de ellos migran al tumor cerebral y permanecen allí. Doce horas después se repite el procedimiento, pero esta vez utilizando tinte verde. Después de otras doce horas, se aplica el tinte amarillo, y después de otras doce horas, se aplica el tinte azul.
Luego se secuencian las células. Pero esta vez llevan una “marca de tiempo”, es decir, el tinte antes mencionado. En el ejemplo anterior, las células NK rojas permanecieron en el tumor por más tiempo y, por lo tanto, tuvieron más tiempo para cambiar, mientras que las células NK azules permanecieron en el entorno del tumor por menos tiempo. Por tanto, tuvieron mucho menos tiempo para desarrollar nuevas propiedades.
El sensor puede determinar para cada célula individual si está emitiendo luz fluorescente roja, verde, amarilla o azul, y el secuenciador determina un perfil localizado de actividad genética para todas las células. Esto le permite visualizar los cambios que ocurren con el tiempo. Así, los científicos del Instituto Weizmann pudieron demostrar por primera vez que las células asesinas naturales del cuerpo pierden su agresividad después de sólo 24 horas.
— Desde un punto de vista científico, Zman-seq representa un enfoque completamente nuevo en la forma en que estudiamos las células inmunes. – explica Florian Engelfinger, bioinformático del equipo de Daniel Kirschenbaum. Gracias a esto, los investigadores pudieron por primera vez identificar moléculas en las células responsables de los procesos patógenos en el sistema inmunológico, que ayudarán a prevenirlos en etapas posteriores.
Penetración de células infiltradas.
Igualmente interesante es la cuestión de por qué algunas inmunoterapias son eficaces contra los tumores cerebrales. Los científicos utilizaron Zman-seq para comprender completamente la farmacodinámica [czyli proces interakcji leku z daną tkanką czy organizmem w ogóle — red.] Inmunoterapia experimental contra tumores cerebrales en ratones. Se trata de TREM2, desarrollado hace unos 20 años por Marco Colonna de la Universidad de Washington en St. Louis. Luis. Los equipos científicos utilizan anticuerpos que se unen al llamado receptor TREM2.
En los macrófagos, este sitio funciona para unir señales inmunes. Las moléculas acopladas allí controlan sus respuestas de defensa. Por otro lado, TREM2 también está presente en la superficie de la llamada microglía del cerebro. Estas células dirigen el crecimiento de conexiones entre neuronas. [ale mają również funkcje odpornościowe — red.]. Son estas células las que degeneran en los gliomas con la participación de TREM2. También están estrechamente relacionados con los fagocitos que se encuentran en el resto del cuerpo.
Utilizando Zman-seq, los científicos dirigidos por Kirshenbaum pudieron demostrar que el bloqueo de TREM2 puede «eliminar» las células NK que neutralizan los tumores. Gracias a esto, son capaces de atacar nuevamente a las células cancerosas. Así, se ha ido observando a lo largo del tiempo el efecto de este fármaco experimental, que actualmente se encuentra en la primera fase de ensayos clínicos. Esto sugiere que es posible desarrollar un tratamiento eficaz contra los tumores cerebrales.
Sin embargo, este es sólo el primer ejemplo del uso del método «Zman-seq». — Se trata de una herramienta universal que puede utilizarse no sólo para desarrollar una nueva generación de inmunoterapias más eficaces. También queremos utilizarlo para estudiar el desarrollo de enfermedades a lo largo del tiempo, por ejemplo en la esclerosis múltiple, explica el investigador.
Buscando nuevos medicamentos
Zman-seq puede rastrear varias células simultáneamente durante un período de tiempo más largo. Las posibilidades aquí están limitadas únicamente por la cantidad de pigmentos que se pueden detectar al mismo tiempo. -Hasta ahora hemos utilizado un máximo de cuatro pigmentos. Kirschenbaum afirma que actualmente esto sería posible con 40 personas. Monitorear los procesos que ocurren en las células a lo largo del tiempo permite la creación de mejores modelos que toman en cuenta diferentes procesos.
Según Kirshenbaum, estos modelos son la base para la búsqueda específica de fármacos eficaces, ya sea para tratar el cáncer o enfermedades autoinmunes. —Esta herramienta de investigación se puede utilizar para identificar nuevas opciones de tratamiento. Por ejemplo, es posible identificar en qué momento del tratamiento se debe administrar al paciente un anticuerpo diferente y muy específico, añade el investigador.
Mejorar la eficacia de la inmunoterapia es muy deseable no sólo desde el punto de vista del paciente, sino también de dinero. Porque las inmunoterapias son relativamente caras y cuestan alrededor de 150.000 PLN. EUR (alrededor de 652 000 PLN) por paciente, la reducción de los tratamientos fallidos contribuiría a un ahorro significativo.
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